Ricerche in corso sulla Linfangioleiomiomatosi (LAM) in USA
Alla conferenza internazionale sulla LAM del 2013, tenutasi a Cincinnati e chiamata LAMposium, si sono riuniti un gruppo di ricercatori impegnati in ricerche di base, precliniche e cliniche che sono direttamente rilevanti per la ricerca sulla LAM.
Nel corso del simposio gli scienziati hanno parlato delle loro ricerche sulla comprensione della patogenesi della LAM, del metabolismo cellulare, delle mutazioni genetiche,di nuovi biomarcatori, di nuovi futuri metodi di imaging e delle nuove possibili strategie terapeutiche per questa malattia.
Diversi ricercatori hanno presentato i risultati degli studi effettuati su linee cellulari e modelli animali per valutare i processi metabolici alterati presenti dipendenti da una alterata regolazione di mTOR. I ricercatori hanno inoltre parlato dell'uso della rapamicina (sirolimus) in combinazione con un altro farmaco, l’idrossiclrochina, capace diinibire il processo cellulare dell’autofagia. Nei modelli murini l'uso combinato dei due farmaci ha dato risultati significativamente più efficaci rispetto all'uso di un solo farmaco.
Ciò ha portato all'avvio di uno studio di Fase 1, denominato SAIL (Sirolimus and Inhibitionin LAM) Trial, condotto dalla dott.ssa Carmen Priolo presso il Brigham & Women Hospital / Harvard Medical School di Boston, che ha confermato il ruolo dell'autofagia nella LAM.
La dott.ssa Vera Krymskaya dell'Università della Pennsylvania ha fornito ulteriori prove dell'importanza dell'uso combinato delle statine con la rapamicina che potrebbe rappresentare una futura terapia combinata per la LAM.
Diversi studi stanno indagato il ruolodegli estrogeni nella LAM. In particolare, il prof. Joel Moss del National Heart, Lung, and Blood Institute, ha mostrato con studi su linee cellulari TSC-null che gli estrogeni e l'mTORC1 sono strettamente integrati nel controllo delle dimensioni delle cellule.
Inoltre, analisi di espressione genica / metabolomica nella ricerca di Jane Yu del Brigham Hospital di Boston, hanno mostrato che gli estrogeni e l'mTORC1 lavorano insieme per promuovere l'espressione di COX-2 e di biosintesi delle prostaglandine nelle cellule TSC2-mutanti in cultura e in modelli murini.
Hanno anche trovato delle prove dell'aumento delle prostaglandine nel siero di pazienti LAM. Questi studisuggeriscono nuovi possibili bersagli molecolari e quindinuove possibili strategie terapeutiche nella LAM, come l'uso dell' aspirina e di farmaci an additività anti estrogenica.
La dott.ssa Marina Kaufman-Holz dell'Albert Einstein College of Medicine, Yeshiva University ha presentato il suo lavoro dimostrando il legame diretto tra mTORC1 e la proteina S6K1 e il sito di fosforilazione del recettore degli estrogenie. Ha anche dimostrato che il resveratrolo inibisce la attivazione della proteina S6K1.
Il dottor John Blenis della Harvard Medical School ha dimostrato che l'inibizione S6K1 o il suo obiettivo la eIF4A RNA elicasi, in combinazione con antagonisti del recettore degli estrogeni, ha drammaticamente soppresso la migrazione delle cellule LAM e la loro sopravvivenza.
La dottoressa Elena Goncharova dell'Università della Pennsylvania ha mostrato che l'mTORC1 modula il traffico dell' E-caderina e la motilità cellulare attraverso Rac1 GTPas.
È interessante notare che il laboratorio del dottor Blenis aveva in precedenza dimostrato che il Rac1 è anche un regolatore a monte dell' S6K1. Così, in combinazione con il dottor Ben-Sahra risultati che collegano l' S6K1 di sintesi delle pirimidine, questi studi rivelano l'S6K1 come opzione alternativa terapeutica per la rapamicina, probabile che sia più utile in terapie di combinazione, per esempio con gli inibitori di segnalazione degli estrogeni.
Il dottor Brendab Manning dela Harvard School of Public Health ha descritto il suo lavoro nel quale definisce come il complesso della sclerosi tuberosa sopprime la crescita delle cellule e quindi come avviene la perdita di determinate funzioni che portano al cambiamento di numerosi processi metabolici che controllano la crescita e la sopravvivenza tra lipogenesi, la glicolisi e la via dei pentosi fosfati.
Il dottor Issam Ben-Sahra della Harvard Medical School, ha descritto la sua scoperta di come l' mTOR e il S6K1 regolano direttamente la sintesi delle pirimidine, un requisito essenziale per la crescita cellulare.
Il dottor Ray Yeung della University of Washington School of Medicine ha continuato a questo tema, rivelando il ruolo dell' mTORC1 e il feedback inibito Akt, nel regolare la lipogenesi e la steatosi in modelli murini.
L'mTORC1 unità sintesi proteica nelle cellule TSC-mutanti richiede forniture di alta energia, indicato dal dottor Alfredo Csibi della Harvard Medical School, che devono essere fornite in parte dal metabolismo della glutammina mTORC1-regolamentato.
Il corretto ripiegamento delle proteine è essenziale in cellule con elevata sintesi proteica e il dottor Csibi ha riferito che interferire con il folding delle proteine e la produzione di energia con piccole molecole inibitrici induce selettivamente la morte in cellule TSC-mutanti, rivelando un nuovo potenziale strategia terapeutica indipendente dalla rapamicina.
La dottoressa Elizabeth Henske del Brighan & Women Hospital ha discusso dell'importanza della sopravvivenza cellulare dell'autofagia nella LAM e ha fornito prove per il targeting dell'mTORC1.
Inoltre sono stati discussi diversi studi clinici condotti per la LAM da numerosi relatori.
Il dottor Kuniaki Seyama della Juntendo University, School of Medicine ha condiviso l'esperienza clinica giapponese con l'uso della rapamicina a basso dosaggio (2 mg / al giorno o meno) nel trattamento della LAM.
La sua presentazione ha evidenziato le grandi sfide e gli sforzi intrapresi dai giapponesi sia medici che ricercatori per fornire la rapamicina ai pazienti LAM in Giappone, ed i loro dati suggeriscono che la terapia a basso dosaggio può fornire benefici clinici significativi. Dobbiamo ancora comprendere appieno la dose ottimale di rapamicina per la LAM questi dati forniscono prospettiva aggiunto e importante.
La dottoressa Lisa Young della Vanderbilt University Medical Center ha esaminato i dati di trattamento rapamicina dal Trial MILES, che rivelano una correlazione apparente di riduzioni dei livelli sierici di VEGF-D con miglioramento della funzione polmonare (FEV1). Ciò rafforza l'importanza del VEGF-D nella patologia della LAM e suggerisce nuove opzioni per lo sviluppo di nuove terapie.
L'analisi dello sviluppo della Lam nel polmone di mammifero di un topo è stato presentato da due ricercatori, con particolare attenzione alla comparsa di strumenti di ricerca molto potenti che possono portare ad una migliore comprensione dello sviluppo della patologia nel polmone.
Il dottor Tushar Desai della Stanford Università ha descritto il lavoro di sviluppo e il destino delle cellule alveolari, con particolare attenzione alla comprensione della proliferazione anormale e dello sviluppo del tumore nelle cellule negli alveoli.
Il dottor Maya Kumar dell'Università di Stanford ha presentato il suo interessante lavoro sulla esplorazione del comportamento delle cellule progenitrici in via di sviluppo polmonare del topo, con una particolare attenzione alla presenza di meccanismi differenziali dello sviluppo di cellule distinte e sottotipi di tessuto sotto complessa regolazione genetica.
Il lavoro di Drs. Desai e Kumar fornisce strumenti molto potenti che ora sono stati creati per esaminare meglio la natura della patologia polmonare e lo sviluppo della LAM.
Infine, il dottor Lewis Cantley della Harvard Medical School ha fatto una presentazione importante e chiara sul percorso che ha scelto di prendere per andare dalla ricerca di base alla ricerca clinica basandosi sullo studio dello sviluppo di inibitori della chinasi PI3